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阿片类镇痛药的分类
1. 基于内在活动
● 激动剂(吗啡,芬太尼)
● 纯拮抗剂(纳洛酮,纳曲酮)
● 混合激动剂-拮抗剂(纳布芬,布托啡诺)
2. 基于μ , κ , δ阿片受体亚型的相互作用
● 三种受体都已被克隆,也在基因敲除小鼠中证实.
● 每种受体有2-3 (或以上)种亚型,但基因产物仍未确定.都属于G蛋白偶联受体超
家族.
● 大多数阿片类镇痛药是相对选择性μ阿片受体激动剂,各μ受体激动剂效果下面讨
论.
● 少数镇痛药(喷他佐辛,纳布啡,布托啡诺)是 κ受体激动剂,但不具高选择性.实
验性选择κ受体激动剂产生镇痛作用,但也产生罕见作用,如利尿及躁动.
● 选择性δ激动剂主要是肽类,该受体可能与μ受体一起发挥作用(变构效应相互作
用 ) .
内源性阿片肽
1 .脑啡肽包括多种来自前脑啡肽大分子(也称为前脑啡肽A)的化合物 .
● 重要的化合物为5肽,如甲硫脑啡肽和亮脑啡肽,为δ受体相对选择性配体.
● 广泛分布于中枢神经系统
● 吗啡样作用,调节神经递质的释放(见第3页)
● 与交感神经终端和肾上腺中的儿茶酚胺类共存.
2 .内啡肽(主要是β -内啡肽)类自阿黑皮素大的前体分子(POMC) .
● POMC还是ACTH 和MSH的前体物质,与β -内啡肽一起发现.
● β -内啡肽是一个31肽氨基酸,在人和动物体内具有镇痛活性,优先与μ受体结合.
● 主要集中在垂体和下丘脑.
3 .强啡肽是来自强啡肽原分子(也称为前脑啡肽B) .
● 强啡肽A是一个17肽氨基酸,是一种强的高度选择性κ受体激动剂.
● 与脑啡肽分布类似.
4 .阿片肽位于能使它们发挥神经递质或神经调质功能的地方.
5 .调整脊髓的痛觉传导和改变神经丛的乙酰胆碱释放.
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● 阿片类长期给药常需要泻药及粪便柔软剂治疗便秘,最近有证据表明,吸收不
好的四价阿片拮抗剂也可有效地反转该作用.
● 致便秘作用可用以治疗腹泻,如地芬诺酯(止泻宁中)和洛哌丁胺(盐酸洛哌丁胺),
为吸收不好的阿片类药物,不产生中枢作用.
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b. 胆道系统
● 胆道平滑肌收缩及奥迪括约肌痉挛.
● 罕见促成胆绞痛.
● 效应可以被纳洛酮拮抗,胰高血糖素,硝酸甘油,或阿托品产生的部分反转作
用.
c. 泌尿道
● 增加输尿管收缩和尿道括约肌紧张性,但降低逼尿肌收缩力,减小膀胱注意力.
可造成尿潴留.
● 可能包括中枢和外周机制.
7. 妊娠及新生儿影响
● 都可穿过胎盘.
● 无致畸作用,但长期使用可能导致子宫内胎儿身体依赖性,分娩后新生儿停药
可危及生命.
● 阿片类药物在分娩时使用可造成婴儿呼吸抑制.
8. 耐受性
● 反复用药可降低药物作用(或更高剂量产生相同的效果) ,第一个迹象通常是
止痛时间缩短,然后强度下降,值得深思.
● 与其他阿片类药物存在交叉耐受.
● 作用机制不明确,涉及腺苷酸环化酶和/或G蛋白偶联适应性反应,并非药代动
力学影响.
● 镇静效应产生最快如镇痛,呼吸抑制,欣快感,但像便秘或缩瞳等作用耐受性
产生较慢,这就产生了一些重要的临床后果:
1 . 海洛因成瘾或美沙酮维持治疗病人高剂量可能也没有多大快感,但持
续便秘和缩瞳.
2 . 晚期癌症和其他一些需要高剂量镇痛的病人也能耐受呼吸抑制(见前) ,
但经常需要治疗便秘.
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9. 身体依赖性
● 停药后产生固定的戒断综合症(禁忌),给予小剂量阿片类药物时症状消失.
● 对身体依赖性病人给予拮抗剂(纳洛酮)可快速产生较严重戒断反应.
● 戒断症状包括流鼻涕,呕吐,,腹泻,鸡皮疙瘩,瞳孔散大,发冷颤抖,觅药
行为等
● 身体依赖性与心理依赖或成瘾性不同,常见轻度身体依赖性.
● 适当药物治疗引起的成瘾很罕见,对成瘾者的非理性恐惧是导致不充分止痛
的主要原因.
10 .使用美沙酮治疗阿片类药物身体依赖性:
● 阿片类药物脱毒治疗——由短效阿片类逐渐过渡换用为美沙酮(半衰期35
小时 ),再逐渐减量使用.戒断症状可出现,但出现时间延缓,症状较轻,.
可佐以可乐定和镇静剂
● 维持治疗——长期使用美沙酮维持耐受状态和身体依赖性,几个公认的好
处:
1 .减少戒断症状,所以觅药( 及非法活动)减少.
2 .产生阿片类欣快感,所以非法注射海洛因不会加强. (行为可能会或
可能不会减少) .
3 .口服美沙酮降低使用针头的风险.
4 .获得美沙酮需要经常接触看护者,可以接受辅导和其他治疗.
阿片受体激动剂-药代动力学
1 .起效时间和持续时间常常是阿片类选择的依据.
2 .理化性质差异巨大,因此吸收和分布差异很大.
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一些阿片激动剂的理化性质
药物 pKa 离子化百分率%1分配系数2
吗啡 7.9/9.4 76 1.4
哌替啶 8.5 95 38.8
芬太尼 8.4 91 860
1 . pH7.4
2.衡量脂溶性,对pH7.4未电离药物百分比来说,这是经更正的n-辛醇/水分配系数.
阿片类药物动力学参数
药物 T1/2α(β)
(分钟)
T1/2(γ)
(小时)
容积蒸馏
(L/Kg)
清除率
(ml/kg/min)
结合率%
吗啡 1.7(19.8)13-4 3.2-4.7 12.4-15.2 30
哌替啶 7-11 3-4 2.8-4.2 10.1-16.4 64
芬太尼 1.8(13.2)14-7 3.2-4.2 11.2-13.3 84
1. 经三室模型得出的优化数据
1.吗啡的药代动力学
1 .吸收迅速,分布广泛,血浆清除率快.
2 .主要由肝脏生物转化清除( 70 %首过消除) .
● 主要为3 -葡糖苷酸(无活性)
● 6 -葡糖苷酸 高活性代谢产物,但临床效果不确定,可能解释了肾衰竭中阿片抑
制作用,也可能对长期用药很重要.
● N -脱甲基作用产生去甲吗啡
3 .极性代谢产物经肾排出.
4 .相对亲水性药物,因此渗入和排出中枢神经系统缓慢.这说明药物起效缓慢和作用时间
长,药物效应滞后于血浆浓度的变化.
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2. 哌替啶的药代动力学
1 .吸收迅速,分布广泛,血浆清除率快.
2 .主要经肝脏生物转化清除( 48-56 %首过消除) .
● N -脱甲基变为去甲哌替啶,氧化变为哌替啶酸或去甲哌替啶酸.
● 去甲哌替啶是一种中枢神经兴奋剂,并可以产生惊厥,代谢半衰期 8-12小时,因此
有大量蓄积中毒的可能性,毒性常常与肾衰时使用高剂量有关.
3. 芬太尼的药代动力学
1 .吸收迅速,分布广泛,中度肝脏清除
2 .超过六成经首过消除代谢为无活性产物.
3 .亲脂性强,迅速越过血脑屏障和其他膜屏障,因此效应与血浆浓度变化平行.
4 .脂溶性强,即可能经多种途径给药:经透皮贴剂,鼻腔喷雾,颊粘膜产生镇痛作用(芬太尼
"棒棒糖" ) .
阿片受体激动剂-个体用药量
1 .对镇痛的需求有很大的可变性,通常成人吗啡剂量( 10毫克) ,仅对70 %急性疼痛有效.
2 .有效浓度范围( "治疗窗" )对每一个病人是有限的,但不同病人间差别很大,.暗示: "
菜谱"样的镇痛作用可能是不适当或花费不少时间.
3 .对老年人,低血容量,衰弱,甲状腺功能减退者或使用其他中枢神经抑制剂的人起始
用药量要小.
4 .不要害怕给高耐受病人采用足够剂量治疗.
5 .密切关注母体药物和/或肝代谢产物,或肾功能衰竭者药物的累积.
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阿片受体拮抗剂
1 .纳洛酮
● 完全的,竞争性拮抗μ , κ , δ受体(与μ亲和力最强 )
● 单独给予几乎没有效应,在动物身上有些对行为的影响.
● 迅速逆转阿片过量,但由于重新分布导致效应维持时间短,病人可能会再次麻醉性
镇痛药中毒 .
2 .纳曲酮
● 高剂量口服戒除海洛因成瘾(阻断注射海洛因欣快感) .
● 效应主要来自活性代谢物, 6 β -纳曲醇.
阿片受体激动剂-拮抗剂
1 .在寻找更少滥用的强效镇痛剂中发展起来的.
2 .都有镇痛药(激动剂)的性能以及拮抗吗啡效应.
3 .两个基本机制:
● μ受体部分激动剂:丁丙诺啡对μ受体有高亲和力,但效应有限.单独给药有吗
啡样效应,对吗啡样激动剂有竞争作用,并可能会降低吗啡作用效果.
● κ受体激动剂/部分激动剂:纳洛芬,喷他佐芬,纳布啡,布托啡诺作为κ激动剂(大
概是κ3 ) ,可产生镇痛作用.还充当μ受体竞争性拮抗剂(高亲和力,但无受体效
应) .
4 .临床特性:
● 中重度疼痛的强效镇痛剂.
● 相对有限毒性(呼吸抑制,平滑肌)
● 降低滥用,但也降低病人接受度(情绪提高可能有临床重要性! ) .
● 使用κ激动剂偶见躁动或幻觉
● 拮抗剂特性意味着对使用阿片激动剂接受长期治疗的病人就能停药.
5 .既无激动剂对抗拮抗剂效应,也无μ / κ选择性似乎预言具有临床实用性或病人可接受.
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